Columnas de humo se sitúa en el Montevideo de Uruguay de 1857, durante uno de los sucesos menos sonados, pero aún presentes en la memoria de la ciudad: la epidemia de fiebre amarilla. A partir de la llegada de la fiebre, la desagregación progresiva de las estructuras institucionales lleva la ciudad al caos. Junto a la epidemia, llega a Montevideo el indio charrúa Ventura Meléndez, nacido el día del genocidio de su raza y criado entre blancos. Meléndez ha tomado los hábitos religiosos, pero lucha entre el amor a Dios y el odio al hombre blanco, que ha exterminado a su pueblo. Se sitúa como profeta y anuncia ante el pueblo y las autoridades de gobierno que Dios vengará la matanza de la nación charrúa, utilizando la fiebre amarilla para aniquilar a los habitantes de la ciudad.